310 මල නොබැඳෙන වානේ කේශනාලිකා දඟර නල රසායනික සංරචකය, මාංශ පේශි සෛල යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණය කිරීමේදී ඩිස්ට්‍රොෆින් ග්ලයිකොප්‍රෝටීන සංකීර්ණවල කාර්යභාරය

Nature.com වෙත පිවිසීම ගැන ඔබට ස්තුතියි.ඔබ සීමිත CSS සහය ඇති බ්‍රවුසර අනුවාදයක් භාවිතා කරයි.හොඳම අත්දැකීම සඳහා, ඔබ යාවත්කාලීන කළ බ්‍රවුසරයක් භාවිතා කරන ලෙස අපි නිර්දේශ කරමු (නැතහොත් Internet Explorer හි අනුකූලතා ප්‍රකාරය අක්‍රිය කරන්න).ඊට අමතරව, අඛණ්ඩ සහාය සහතික කිරීම සඳහා, අපි විලාසිතා සහ JavaScript නොමැතිව වෙබ් අඩවිය පෙන්වමු.
එක් ස්ලයිඩයකට ලිපි තුනක් පෙන්වන ස්ලයිඩර්.ස්ලයිඩ හරහා ගමන් කිරීමට පසුපස සහ ඊළඟ බොත්තම් භාවිතා කරන්න, එක් එක් විනිවිදක හරහා ගමන් කිරීමට අවසානයේ ඇති ස්ලයිඩ පාලක බොත්තම් භාවිතා කරන්න.

310 මල නොබැඳෙන වානේ කේශනාලිකා දඟර නල සැපයුම්කරුවන්

ඩිස්ට්‍රොෆින් යනු අස්ථි මාංශ පේශි සහ හෘද සෛලවල ඩිස්ට්‍රොෆින්-ග්ලයිකොප්‍රෝටීන් සංකීර්ණයේ (ඩීජීසී) ප්‍රධාන ප්‍රෝටීනයයි.ඩිස්ට්‍රොෆින් ඇක්ටින් සයිටොස්කෙලිටන් බාහිර සෛල අනුකෘතියට (ECM) බන්ධනය කරයි.බාහිර සෛල න්‍යාසය සහ අන්තර් සෛලීය සයිටොස්කෙලිටන් අතර සම්බන්ධය බිඳී යාමෙන් අස්ථි මාංශ පේශි සෛලවල හෝමියස්ටැසිස් සඳහා විනාශකාරී ප්‍රතිවිපාක ඇති කළ හැකි අතර එය මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි ගණනාවකට මග පාදයි.මීට අමතරව, ක්‍රියාකාරී DGCs නැතිවීම ප්‍රගතිශීලී විස්තාරිත හෘද රෝග සහ නොමේරූ මරණයට හේතු වේ.ඩිස්ට්‍රොෆින් අණුක වසන්තයක් ලෙස ක්‍රියා කරන අතර සාර්කොලෙම්මාවේ අඛණ්ඩතාව පවත්වා ගැනීම සඳහා DHA ප්‍රධාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.එපමනක් නොව, මෙම භූමිකාව දුර්වල ලෙස වටහාගෙන ඇතත්, DGC යාන්ත්‍රික සංඥා වලට සම්බන්ධ කිරීමට සාක්ෂි එකතු වෙමින් පවතී.මෙම සමාලෝචන ලිපිය DGCs සහ යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයේ ඔවුන්ගේ භූමිකාව පිළිබඳ නවීන දර්ශනයක් සැපයීම අරමුණු කරයි.අපි මුලින්ම මාංශ පේශි සෛල යාන්ත්‍ර විද්‍යාව සහ ක්‍රියාකාරිත්වය අතර ඇති සංකීර්ණ සම්බන්ධය ගැන සාකච්ඡා කරමු, පසුව යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණය සහ මාංශ පේශි සෛල ජෛව යාන්ත්‍රික අඛණ්ඩතාව පවත්වා ගැනීමේදී ඩිස්ට්‍රොෆින් ග්ලයිකොප්‍රෝටීන සංකීර්ණයේ කාර්යභාරය පිළිබඳ මෑත කාලීන පර්යේෂණ සමාලෝචනය කරමු.අවසාන වශයෙන්, හෘද රෝග කෙරෙහි විශේෂ අවධානයක් යොමු කරමින් අනාගත මැදිහත්වීම් ස්ථාන ඉස්මතු කිරීමට DGC සංඥා යාන්ත්‍රික සංඥා මාර්ග සමඟ ඡේදනය වන ආකාරය තේරුම් ගැනීමට අපි වත්මන් සාහිත්‍යය සමාලෝචනය කරමු.
සෛල ඔවුන්ගේ ක්ෂුද්‍ර පරිසරය සමඟ නිරන්තර සන්නිවේදනයේ යෙදී සිටින අතර ජෛව යාන්ත්‍රික තොරතුරු අර්ථ නිරූපණය කිරීම සහ ඒකාබද්ධ කිරීම සඳහා ඒවා අතර ද්වි-මාර්ග සංවාදයක් අවශ්‍ය වේ.ජෛව යාන්ත්‍ර විද්‍යාව අභ්‍යවකාශයේ සහ කාලයෙහි සමස්ත සෛලීය සංසිද්ධිය පාලනය කිරීම මගින් ප්‍රධාන පසුකාලීන සිදුවීම් (උදා: සයිටොස්කෙලිටල් ප්‍රතිසංවිධානය) පාලනය කරයි.හෘද සෛලවල මෙම ක්‍රියාවලියට කේන්ද්‍රීය වන්නේ කොස්ටල් ප්‍රදේශය වන අතර, ඉන්ටෙග්‍රින්-ටැලින්-වින්කුලින් සහ ඩිස්ට්‍රොෆින්-ග්ලයිකොප්‍රෝටීන් (ඩීජීසී) සංකීර්ණ වලින් සමන්විත සාර්කොමියර් වෙත සාර්කොලෙමා සම්බන්ධ වන කලාපයයි.අන්තර් සෛලීය සයිටොස්කෙලිටනයට සම්බන්ධ, මෙම විවික්ත නාභිගත ඇලවීම් (FAs) අවකලනය, ප්‍රගුණනය, organogenesis, සංක්‍රමණය, රෝග ප්‍රගතිය සහ තවත් බොහෝ දේ පාලනය කරන ජෛව යාන්ත්‍රික සහ ජෛව රසායනික සෛලීය වෙනස්කම්වල කඳුරැල්ලක් ප්‍රචාරණය කරයි.ජෛව යාන්ත්‍රික බලවේග ජෛව රසායනික සහ/හෝ (එපි) ජානමය වෙනස්කම් බවට පරිවර්තනය කිරීම යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණ1 ලෙස හැඳින්වේ.
ඉන්ටෙග්‍රින් ට්‍රාන්ස්මෙම්බ්‍රේන් ප්‍රතිග්‍රාහක 2 සෛලවල බාහිර සෛල අනුකෘතිය නැංගුරම් ලා අභ්‍යන්තර සහ බාහිර සංඥා යන දෙකටම මැදිහත් වන බව බොහෝ කලක සිට දන්නා කරුණකි.Integrins වලට සමාන්තරව, DGCs ECM සයිටොස්කෙලිටනයට බඳියි, සෛලයේ පිටත සහ ඇතුළත අතර තීරණාත්මක සම්බන්ධයක් ස්ථාපිත කරයි3.පූර්ණ-දිග ඩිස්ට්‍රොෆින් (Dp427) ප්‍රධාන වශයෙන් හෘදයේ සහ අස්ථි මාංශ පේශිවල ප්‍රකාශ වේ, නමුත් දෘෂ්ටි විතානය සහ පර්කින්ජේ පටක ඇතුළු මධ්‍යම ස්නායු පද්ධතියේ පටක වලද නිරීක්ෂණය කෙරේ.ඉන්ටෙග්‍රින් සහ ඩීජීසී හි විකෘති මාංශපේශී ඩිස්ට්‍රොෆි සහ ප්‍රගතිශීලී ඩිලේටඩ් හෘද රෝග (ඩීසීඑම්) සඳහා හේතු ලෙස සැලකේ (වගුව 1)5,6.විශේෂයෙන්, මධ්‍යම ඩිස්ට්‍රොෆින් ප්‍රෝටීන් ඩීජීසී කේතනය කරන ඩීඑම්ඩී විකෘති ඩුචෙන් මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි (ඩීඑම්ඩී) 7 ඇති කරයි.DGC α- සහ β-ඩිස්ට්‍රොග්ලිකන් (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin සහ dystrophin8 ඇතුළු උප සංකීර්ණ කිහිපයකින් සමන්විත වේ.
ඩිස්ට්‍රොෆින් යනු ඩීඑම්ඩී (Xp21.1-Xp22) මගින් කේතනය කරන ලද සයිටොස්කෙලිටල් ප්‍රෝටීනයක් වන අතර එය DGC පවත්වාගෙන යාමේදී ප්‍රධාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.DGC විසින් ඉරි සහිත මාංශ පේශි පටක වල ප්ලාස්මා පටලය වන sarcolemma හි අඛණ්ඩතාව පවත්වා ගනී.ඩිස්ට්‍රොෆින් අණුක වසන්තයක් සහ අණුක පලංචියක් ලෙස ක්‍රියා කිරීමෙන් හැකිලීමෙන් සිදුවන හානිය තවදුරටත් දුර්වල කරයි.සම්පූර්ණ දිග ඩිස්ට්‍රොෆින්හි අණුක බර 427 kDa වේ, කෙසේ වෙතත්, DMD හි බොහෝ අභ්‍යන්තර ප්‍රවර්ධකයින් නිසා, Dp7111 ඇතුළුව ස්වභාවිකව සිදු වන කප්පාදු කරන ලද සමස්ථානික කිහිපයක් තිබේ.
නියුරෝන නයිට්‍රික් ඔක්සයිඩ් සින්තේස් (nNOS), ඔව්-ආශ්‍රිත ප්‍රෝටීන් (YAP) සහ caveolin-3 වැනි සත්‍ය යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂක ඇතුළුව අමතර ප්‍රෝටීන dystrophin වෙත ස්ථානගත කර ඇති බව පෙන්වා දී ඇත, එමගින් සෛලීය සංඥාකරණයේ වැදගත් කොටස් නියෝජනය කරයි.සංයෝග 12, 13, 14. ඇලීමට අමතරව, සෛල සහ අනුකෘතිය අතර අන්තර්ක්‍රියා හා සම්බන්ධ සෛලීය යාන්ත්‍රණයක්, අනුකලනය සහ ඒවායේ පහළ ඉලක්ක මගින් සාදනු ලැබේ, මෙම සංකීර්ණ දෙක සෛලයේ “ඇතුළත” සහ “පිටත” අතර අතුරු මුහුණත නියෝජනය කරයි. .මෙම නාභිගත ඇලීම් අසාමාන්‍ය විනාශයෙන් ආරක්ෂා කිරීම සෛල හැසිරීමට සහ පැවැත්මට ඉතා වැදගත් වේ.මීට අමතරව, dystrophin යනු දිගු-සක්‍රිය නාලිකා, විශේෂයෙන්ම L-type Ca2+ නාලිකා සහ TRPC 15 නාලිකා ඇතුළුව යාන්ත්‍රික සංවේදී අයන නාලිකාවල මොඩියුලේටරයක් ​​බව දත්ත සහාය දක්වයි.
ඉරි සහිත මාංශ පේශි සෛලවල හෝමියස්ථිතික ක්‍රියාකාරිත්වය සඳහා ඩිස්ට්‍රොෆින් වැදගත් වුවද, නිශ්චිත ආධාරක යාන්ත්‍රණයන් අඩු පැහැදිලිය, විශේෂයෙන් ඩිස්ට්‍රොෆින්හි කාර්යභාරය සහ යාන්ත්‍රික සංවේදකයක් සහ යාන්ත්‍රික ආරක්ෂකයෙකු ලෙස ක්‍රියා කිරීමේ හැකියාව.ඩිස්ට්‍රොෆින් නැතිවීම හේතුවෙන්, පිළිතුරු නොලද ප්‍රශ්න කිහිපයක් පැන නැගී ඇත, ඒවා ඇතුළුව: YAP සහ AMPK වැනි යාන්ත්‍රික සංවේදී ප්‍රෝටීන sarcolemma වෙත වැරදි ලෙස ස්ථානගත වී තිබේද;අසාමාන්‍ය යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයකට තුඩු දිය හැකි අනුකලනය, තත්වයන් සමඟ හරස්කඩ තිබේද?මෙම සියලු ලක්ෂණ DMD සහිත රෝගීන් තුළ දක්නට ලැබෙන දරුණු DCM ෆීනෝටයිප් සඳහා දායක විය හැක.
මීට අමතරව, සමස්ත DMD ෆීනෝටයිප් සමඟ සෛලීය ජෛව යාන්ත්‍ර විද්‍යාවේ වෙනස්කම් සම්බන්ධ කිරීම වැදගත් සායනික ඇඟවුම් ඇත.ඩීඑම්ඩී යනු පිරිමින් 1:3500-5000 අතරට බලපාන X-සම්බන්ධිත මාංශපේශී ඩිස්ට්‍රොෆි වේ, සංචලනය ඉක්මනින් නැතිවීම (<5 වසර) සහ ප්‍රගතිශීලී DCM අනෙකුත් හේතු 16,17,18 ට වඩා සැලකිය යුතු නරක පුරෝකථනයක් සමඟ සංලක්ෂිත වේ.
ඩිස්ට්‍රොෆින් නැතිවීමේ ජෛව යාන්ත්‍ර විද්‍යාව සම්පූර්ණයෙන් විස්තර කර නොමැති අතර, මෙහිදී අපි ඩිස්ට්‍රොෆින් යාන්ත්‍රික ආරක්ෂණ කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි, එනම් සාර්කොලෙම්මාවේ අඛණ්ඩතාව පවත්වා ගැනීම සහ යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයේදී තීරනාත්මක ය යන මතය සනාථ කරන සාක්ෂි සමාලෝචනය කරමු.ඊට අමතරව, අපි ඉරි සහිත මාංශ පේශි සෛලවල ලැමිනින් α7β1D බන්ධනය කරන, ඉන්ටග්‍රීන් සමඟ වැදගත් හරස්කඩක් යෝජනා කරන සාක්ෂි සමාලෝචනය කළෙමු.
ඇතුළත් කිරීම් සහ මකාදැමීම් DMD හි විකෘති විශාල සංඛ්‍යාවක් සඳහා වගකිව යුතු අතර, විකෘති වලින් 72% ක් එවැනි විකෘති නිසා ඇතිවේ.සායනිකව, ඩීඑම්ඩී ළදරු අවධියේදී (≤5 අවුරුදු) අධි රුධිර පීඩනය, ධනාත්මක ගවර්ගේ ලකුණ, වයසට සම්බන්ධ වෙනස්කම්වල ප්‍රමාද වූ ප්‍රගතිය, මානසික අවපාතය සහ අස්ථි මාංශ පේශි ක්ෂය වීම පෙන්නුම් කරයි.ශ්වසන අපහසුතා ඓතිහාසිකව DMD රෝගීන්ගේ මරණයට ප්‍රධානතම හේතුව වී ඇත, නමුත් වැඩිදියුණු කරන ලද ආධාරක සත්කාර (corticosteroids, අඛණ්ඩ ධනාත්මක වායු පීඩනය) මෙම රෝගීන්ගේ ආයු අපේක්ෂාව වැඩි කර ඇති අතර 1990 න් පසු උපත ලැබූ DMD රෝගීන්ගේ මධ්‍ය වයස අවුරුදු 28.1 20 ,21 වේ. ..කෙසේ වෙතත්, රෝගියාගේ පැවැත්ම වැඩි වන විට, අනෙකුත් හෘද රෝග වලට සාපේක්ෂව ප්‍රගතිශීලී DCM වල පුරෝකථනය සැලකිය යුතු ලෙස නරක වන අතර, අවසාන අදියර හෘදයාබාධ ඇතිවීමට තුඩු දෙයි, එය දැනට මරණයට ප්‍රධාන හේතුව වන අතර, DMD මරණ වලින් ආසන්න වශයෙන් 50% ක් පමණ වේ17,18.
ප්‍රගතිශීලී ඩීසීඑම් වම් කශේරුකා ප්‍රසාරණය සහ අනුකූලතාව වැඩි වීම, කශේරුකා තුනී වීම, ෆයිබ්‍රොෆැටි ආක්‍රමණය වැඩි වීම, සිස්ටලික් ක්‍රියාකාරිත්වය අඩුවීම සහ රිද්මයේ වාර ගණන වැඩි වීම මගින් සංලක්ෂිත වේ.DMD සහිත රෝගීන්ගේ DCM උපාධිය නව යොවුන් වියේ (වයස 90% සිට 18 දක්වා) පාහේ විශ්වීය වේ, නමුත් වයස අවුරුදු 8,22 වන විට රෝගීන්ගෙන් ආසන්න වශයෙන් 59% ක් තුළ පවතී.වම් කශේරුකා පිටකිරීමේ කොටස වසරකට 1.6% ක අනුපාතයකින් ක්‍රමයෙන් අඩුවෙමින් පවතින බැවින් මෙම ගැටලුව විසඳීම ඉතා වැදගත් වේ23.
ඩීඑම්ඩී, විශේෂයෙන් සයිනස් ටායිචාර්ඩියා සහ කශේරුකා ටායිචාර්ඩියා රෝගීන් තුළ හෘද රිද්මය බහුලව දක්නට ලැබෙන අතර හදිසි හෘද මරණයට හේතුව වේ.අරිතිමියා යනු ෆයිබ්‍රොෆැටි ආක්‍රමණයේ ප්‍රතිඵලයකි, විශේෂයෙන් උපබාසල් වම් කශේරුකාව තුළ, එය ආපසු එන පරිපථය මෙන්ම [Ca2+]i සැකසුම් අක්‍රියතාව සහ අයන නාලිකා අක්‍රිය වීම24,25.කාලෝචිත ප්‍රතිකාර ක්‍රමෝපායන් දරුණු DCM ආරම්භය ප්‍රමාද කළ හැකි බැවින් සායනික හෘද ඉදිරිපත් කිරීම හඳුනා ගැනීම ඉතා වැදගත් වේ.
හෘද අක්‍රියතාව සහ අස්ථි මාංශ පේශි රෝගාබාධ සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීමේ වැදගත්කම DMD හි පවතින යටින් පවතින හෘද ගැටලුවලට විසඳුම් නොමැතිව අස්ථි මාංශ පේශි පටක වැඩිදියුණු කිරීමේ බලපෑම් අධ්‍යයනය කිරීම සඳහා mdx26 නම් DMD හි මූසික ආකෘතියක් භාවිතා කරන ලද රසවත් අධ්‍යයනයකින් පෙන්වා ඇත.මෙහිදී, කතුවරුන් අස්ථි මාංශ පේශි වැඩිදියුණු කිරීමෙන් පසු හෘදයේ ක්‍රියාකාරිත්වයේ පරස්පර විරෝධී 5 ගුණයක වැඩි වීමක් පෙන්නුම් කළ අතර මීයන්ට පිටකිරීමේ භාගයේ සැලකිය යුතු අඩුවීමක් තිබුණි.වැඩිදියුණු කරන ලද අස්ථි මාංශ පේශි ක්‍රියාකාරිත්වය ඉහළ ශාරීරික ක්‍රියාකාරකම් මගින් මයෝකාඩියම් මත වැඩි පීඩනයක් ඇති කිරීමට ඉඩ සලසයි, එය සාමාන්‍ය අක්‍රියතාවයට ගොදුරු වේ.මෙය සාමාන්‍යයෙන් ඩීඑම්ඩී රෝගීන්ට ප්‍රතිකාර කිරීමේ වැදගත්කම ඉස්මතු කරන අතර අස්ථි මාංශ පේශි ප්‍රතිකාරයෙන් පමණක් අනතුරු අඟවයි.
DGCs අතිරේක කාර්යයන් කිහිපයක් ඉටු කරයි, එනම්, sarcolemma සඳහා ව්‍යුහාත්මක ස්ථායීතාවයක් ලබා දීම, සංඥා සම්බන්ධකයක් ලෙස ක්‍රියා කරන අණුක පලංචියක් බවට පත් කිරීම, යාන්ත්‍රික සංවේදී අයන නාලිකා නියාමනය කිරීම, වෙරළ යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයේ හරය සහ පාර්ශ්වීය බලය සම්ප්‍රේෂණය කිරීමට සහභාගී වේ. ඉළ ඇට (රූපය 1b)..Dystrophin මෙම හැකියාවෙහි කේන්ද්‍රීය කාර්යභාරයක් ඉටු කරන අතර බොහෝ අභ්‍යන්තර ප්‍රවර්ධකයින් සිටීම හේතුවෙන් විවිධ සමස්ථානික කිහිපයක් ඇති අතර, ඒ සෑම එකක්ම විවිධ පටක වල වෙනස් කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.විවිධ ඩිස්ට්‍රොෆින් සමස්ථානිකවල වෙනස් පටක ප්‍රකාශනය එක් එක් සමස්ථානික වෙනස් කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි යන අදහසට සහාය වේ.නිදසුනක් ලෙස, හෘද පටක සම්පූර්ණ දිග (Dp427m) මෙන්ම කෙටි Dp71m සමස්ථානික ඩිස්ට්‍රොෆින් ප්‍රකාශ කරන අතර අස්ථි පටක ප්‍රකාශ කරන්නේ දෙකෙන් පළමුවැන්න පමණි.එක් එක් උප විශේෂවල කාර්යභාරය නිරීක්ෂණය කිරීමෙන් එහි කායික ක්‍රියාකාරිත්වය පමණක් නොව, මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි වල ව්‍යාධිජනකය ද හෙළි කළ හැකිය.
සම්පූර්ණ දිග ඩිස්ට්‍රොෆින් (Dp427m) සහ කුඩා, කපා දැමූ Dp71 සමස්ථානිකයේ ක්‍රමානුකූල නිරූපණය.Dystrophin සතුව ලූප හතරකින් වෙන් කරන ලද වර්ණාවලි පුනරාවර්තන 24ක් මෙන්ම Actin-binding domain (ABD), cysteine-rich (CR) වසමක් සහ C-terminus (CT) ඇත.ක්ෂුද්‍ර නල (MTs) සහ sarcolemma ඇතුළු ප්‍රධාන බන්ධන හවුල්කරුවන් හඳුනාගෙන ඇත.Dp71 හි බොහෝ සමස්ථානික ඇත, Dp71m යනු මාංශ පේශි පටක සහ Dp71b යනු ස්නායු පටක සමස්ථානික වේ.විශේෂයෙන්, Dp71f යනු නියුරෝන වල සයිටොප්ලාස්මික් සමස්ථානිකයට යොමු වේ.b dystrophin-glycoprotein සංකීර්ණය (DHA) සමස්තයක් ලෙස sarcolemma තුළ පිහිටා ඇත.ජෛව යාන්ත්‍රික බලවේග ECM සහ F-actin අතර මාරු වේ.DGCs සහ integrin adhesion අතර ඇති විය හැකි හරස්කඩ සටහන් කරන්න, Dp71 නාභිගත ඇලීම් වල කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.Biorender.com සමඟින් නිර්මාණය කරන ලදී.
ඩීඑම්ඩී යනු වඩාත් සුලභ මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි වන අතර එය ඩීඑම්ඩී හි විකෘති වීම නිසා ඇතිවේ.කෙසේ වෙතත්, ප්‍රති-ඩිස්ට්‍රොෆින් වල කාර්යභාරය පිළිබඳ අපගේ වර්තමාන අවබෝධය සම්පූර්ණයෙන්ම අගය කිරීම සඳහා, එය සමස්තයක් ලෙස DGC හි සන්දර්භය තුළ තැබීම වැදගත් වේ.මේ අනුව, අනෙකුත් සංඝටක ප්රෝටීන කෙටියෙන් විස්තර කෙරේ.DGC හි ප්‍රෝටීන් සංයුතිය 1980 ගණන්වල අගභාගයේදී ඩිස්ට්‍රොෆින් කෙරෙහි විශේෂ අවධානයක් යොමු කරමින් අධ්‍යයනය කිරීමට පටන් ගත්තේය.Koenig27,28, Hoffman29 සහ Ervasti30 විසින් ඉරි සහිත මාංශ පේශිවල 427 kDa ප්‍රෝටීනයක් වන dystrophin හඳුනා ගැනීමෙන් වැදගත් සොයාගැනීමක් කරන ලදී.
පසුව, අනෙකුත් උප සංකීර්ණ sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin සහ syntrophins8 ඇතුළුව dystrophin සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති බව පෙන්නුම් කරන ලද අතර ඒවා එක්ව වත්මන් DGC ආකෘතිය වේ.මෙම කොටස මුලින්ම තනි තනි සංරචක සවිස්තරාත්මකව පරීක්ෂා කරන අතරම යාන්ත්‍රික සංවේදනයෙහි DGC හි භූමිකාව සඳහා සාක්ෂි බෙදා හරිනු ඇත.
ඉරි සහිත මාංශ පේශි පටක වල පවතින සම්පූර්ණ දිග ඩිස්ට්‍රොෆින් සමස්ථානිකය Dp427m (උදා: මාංශ පේශී මොළයෙන් වෙන්කර හඳුනා ගැනීම සඳහා "m") වන අතර එය විශාල දණ්ඩක හැඩැති ප්‍රෝටීනයක් වන අතර එය Cardiomyocyte sarcolemma යටතේ ක්‍රියාකාරී වසම් හතරක්, විශේෂයෙන් වෙරළබඩ කලාපයේ පිහිටා ඇත. 29.
ඩීඑම්ඩී හි අභ්‍යන්තර ප්‍රවර්ධකයින් කිහිප දෙනෙකු විසින් කප්පාදු කරන ලද ඩිස්ට්‍රොෆින් සමස්ථානික නිපදවන අතර සමහර ඒවා පටක විශේෂිත වේ.Dp427m හා සසඳන විට, Dp71m සැලකිය යුතු ලෙස කප්පාදු කර ඇති අතර වර්ණාවලි පුනරාවර්තන වසමක් හෝ N-පර්යන්ත ABD වසමක් නොමැත.කෙසේ වෙතත්, Dp71m C-පර්යන්ත බන්ධන ව්‍යුහය රඳවා තබා ගනී.හෘද සෛල වලදී, Dp71m හි කාර්යභාරය අපැහැදිලි වේ, නමුත් එය T tubules තුළ ස්ථානගත වී ඇති බව පෙන්වා දී ඇත, එය 33,34,35 උද්දීපනය-හැකිලීම් සම්බන්ධ කිරීම නියාමනය කිරීමට උපකාරී විය හැකි බව යෝජනා කරයි.අපගේ දැනුමට අනුව, හෘද පටක වල Dp71m හි මෑත සොයාගැනීම සුළු අවධානයට ලක්ව ඇත, නමුත් සමහර අධ්‍යයනයන් යෝජනා කරන්නේ එය දිගු-සක්‍රීය අයන නාලිකා සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති අතර, එය nNOS33 නියාමනය කිරීමේදී භූමිකාවක් ඉටු කළ හැකි බව මසුබුචි යෝජනා කළේය., 36. එසේ කිරීමෙන්, Dp71 ස්නායු කායික විද්‍යාව සහ පට්ටිකා පර්යේෂණයන්හි සැලකිය යුතු අවධානයක් ලබා ඇත, cardiomyocytes37,38,39 හි භූමිකාවක් පිළිබඳ අවබෝධයක් ලබා දිය හැකි ක්ෂේත්‍ර.
ස්නායු පටක වල, Dp71b සමස්ථානිකය ප්‍රධාන වශයෙන් ප්‍රකාශිත වන අතර සමස්ථානික 14ක් වාර්තා වේ38.මධ්‍යම ස්නායු පද්ධතියේ Aquaporin 4 සහ Kir4.1 පොටෑසියම් නාලිකා වල වැදගත් නියාමකයෙකු වන Dp71b මකා දැමීම රුධිර-මොළයේ බාධක පාරගම්යතාව වෙනස් කරන බව පෙන්වා දී ඇත.අයන නාලිකා නියාමනය කිරීමේදී Dp71b හි භූමිකාව අනුව, Dp71m හෘද සෛල තුළ සමාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.
Costal ganglia හි DGC තිබීම වහාම යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයේ භූමිකාවක් පෙන්නුම් කරයි, ඇත්ත වශයෙන්ම එය ඉන්ටෙග්‍රින්-ටැලින්-වින්කුලින් සංකීර්ණ 41 සමඟ සම-දේශීයකරණය වන බව පෙන්වා දී ඇත.එපමනක් නොව, වෙරළබඩ කොටස තීර්යක් යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණය සඳහා අවධානය යොමු කරන බැවින්, මෙහි Dp427m ප්‍රාදේශීයකරණය මගින් සෛල හැකිලීමෙන් සිදුවන හානිවලින් සෛල ආරක්ෂා කිරීමේ කාර්යභාරය ඉස්මතු කරයි.තවද, Dp427m ඇක්ටින් සහ ක්ෂුද්‍ර නල සයිටොස්කෙලිටන් සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කරයි, එමඟින් අන්තර් සෛලීය පරිසරය සහ බාහිර සෛල අනුකෘතිය අතර සම්බන්ධය සම්පූර්ණ කරයි.
ඇක්ටින්-බන්ධන වසම 1 (ABD1) අඩංගු N-පර්යන්තය F-actin සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කිරීමට සහ γ-actin isoform sarcolemma42,43 වෙත නැංගුරම් ලෑමට අවශ්‍ය Callodulin homology domains (CH) දෙකකින් සමන්විත වේ.Dystrophin subsarcolemmal cytoskeleton වෙත සම්බන්ධ කිරීම මගින් cardiomyocytes හි සමස්ත viscoelasticity සඳහා දායක විය හැකි අතර, Costal ganglia හි එය ස්ථානගත කිරීම යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයට මෙන්ම mechanoprotection44,45 සඳහා එහි සම්බන්ධයට සහාය වේ.
මධ්‍යම කේන්ද්‍රීය වසම වර්ණාවලි වැනි පුනරාවර්තන ප්‍රෝටීන 24 කින් සමන්විත වන අතර, ඒ සෑම එකක්ම දිග ඇමයිනෝ අම්ල අපද්‍රව්‍ය 100 ක් පමණ වේ.වර්ණාවලීක්ෂ පුනරාවර්තනයන් hinge domains හතරක් සමඟ අන්තර් ඡේදනය වී ඇති අතර, ප්‍රෝටීන් නම්‍යශීලී බවක් සහ ඉහළ විස්තීරණතාවයක් ලබා දෙයි.21 nm සිට 84 nm දක්වා විහිදෙන භෞතික විද්‍යාත්මක බල පරාසයක් තුළ (15-30 pN) ඩිස්ට්‍රොෆින් වර්ණාවලි පුනරාවර්තනය දිග හැරිය හැක, මයෝසින් සංකෝචනය සඳහා ලබා ගත හැකි බලවේග 46 .වර්ණාවලි පුනරාවර්තන වසමේ මෙම ලක්ෂණ ඩිස්ට්‍රොෆින් අණුක කම්පන අවශෝෂකයක් ලෙස ක්‍රියා කිරීමට ඉඩ සලසයි.
Dp427m හි මධ්‍යම සැරයටිය sarcolemma තුළ එහි ප්‍රාදේශීයකරණය සහතික කරයි, විශේෂයෙන්, phosphatidylserine 47,48 සමඟ හයිඩ්‍රොෆෝබික් සහ විද්‍යුත් ස්ථිතික අන්තර්ක්‍රියා හරහා.සිත්ගන්නා කරුණ නම්, ඩිස්ට්‍රොෆින්හි මධ්‍යම හරය අස්ථි හා හෘද පටකවල සාර්කොලෙමා ෆොස්ෆොලිපිඩ් සමඟ වෙනස් ලෙස අන්තර්ක්‍රියා කරයි, සමහර විට විවිධ වසන්ත රටා පිළිබිඹු කරයි.තීරනාත්මක, අස්ථි මාංශ පේශි ද R10-R1249 සමඟ සම්බන්ධ වේ.
γ-ඇක්ටින් සයිටොස්කෙලිටන් වෙත බන්ධනය කිරීම සඳහා ABD2 වර්ණාවලි පුනරාවර්තන 11-17 කලාපය අවශ්‍ය වේ, එය මූලික ඇමයිනෝ අම්ල අපද්‍රව්‍ය වලින් සමන්විත වන අතර F-actin-බන්ධන CH වසමෙන් වෙනස් වේ.ක්ෂුද්‍ර නාලිකා ඩිස්ට්‍රොෆින්හි මූලික වසම සමඟ සෘජුව අන්තර්ක්‍රියා කරයි, මෙම අන්තර්ක්‍රියා සඳහා වර්ණාවලි 4-15 සහ 20-23 පුනරාවර්තනවල අපද්‍රව්‍ය අවශ්‍ය වන අතර මෙම අඩවියේ ක්ෂුද්‍ර නල ඇතිවීම වැළැක්වීම සඳහා ඇන්කිරින් බී තිබීම අවශ්‍ය වේ.නල 50,51,52 නොමැත.ක්ෂුද්‍ර ටියුබල් සහ ඩිස්ට්‍රොෆින් අතර පරතරයක් ප්‍රතික්‍රියාශීලී ඔක්සිජන් විශේෂ (X-ROS) වැඩි කිරීම මගින් ඩීඑම්ඩී ව්‍යාධි විද්‍යාව උග්‍ර කරන බව පෙන්වා දී ඇත.
Ankyrin B හරහා CR වසම sarcolemmal phospholipids52 සඳහා තවත් නැංගුරමකි.dystrophin/DGC වල ඉළ ඇට ස්ථානගත කිරීම සඳහා Ankyrin-B සහ ankyrin-G අවශ්‍ය වන අතර, ඒවායේ නොපැවතීම DGC52 හි විසරණය වූ සාර්කොලෙමම් රටාවක් ඇති කරයි.
CR වසමෙහි β-DG හි PPxY බන්ධන මෝස්තරය සමඟ සෘජුව අන්තර්ක්‍රියා කරන WW බන්ධන වසමක් අඩංගු වේ.dystrophin-glycan සංකීර්ණයට සම්බන්ධ කිරීමෙන්, dystrophin සෛලයේ ඇතුළත සහ පිටත අතර සම්බන්ධය සම්පූර්ණ කරයි54.මෙම සම්බන්ධතාවය ඉරි සහිත මාංශ පේශි සඳහා ඉතා වැදගත් වේ, ECM සහ සෛල අභ්‍යන්තරය අතර සම්බන්ධය කඩාකප්පල් කිරීම ජීවිතය සීමා කරන මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි වලට මග පාදයි.
අවසාන වශයෙන්, CT වසම යනු දඟර හෙලික්සයක් සාදනු ලබන අතිශයින් සංරක්‍ෂිත කලාපයක් වන අතර එය α-dystrobrevin සහ α1-,β1-syntrophins55,56 සමඟ බැඳීම සඳහා ඉතා වැදගත් වේ.α-dystrobrevin dystrophin හි CT වසම වෙත බන්ධනය වන අතර sarcolemma57 හි dystrophin වලට අමතර ප්‍රතිරෝධයක් සපයයි.
කලල සහ භ්රෑණ වර්ධනය අතරතුර, Utrophin අන්තරාසර්ග සෛල, ස්නායු පටක සහ ඉරි සහිත මාංශ පේශි පටක ඇතුළු විවිධ පටක වල පුළුල් ලෙස ප්රකාශිත වේ.Utrophin වර්ණදේහ 6q මත පිහිටා ඇති UTRN මගින් ප්‍රකාශිත වන අතර එය 80% ප්‍රෝටීන් සමලිංගිකයක් සහිත ඩිස්ට්‍රොෆින් ස්වයංක්‍රීය සටහනකි.සංවර්ධනය අතරතුර, utrophin sarcolemma තුළ ස්ථානගත වී ඇති නමුත් පශ්චාත් ප්‍රසව ඉරි සහිත මාංශ පේශි පටක වල කැපී පෙනෙන ලෙස යටපත් කර ඇති අතර එහිදී එය ඩිස්ට්‍රොෆින් මගින් ප්‍රතිස්ථාපනය වේ.උපතින් පසු, උට්‍රොෆින් ප්‍රාදේශීයකරණය අස්ථි මාංශ පේශිවල කණ්ඩරාවන්ට සහ ස්නායු මාංශ පේශි සන්ධිවලට සීමා වේ58,59.
සමහර ප්‍රධාන වෙනස්කම් විස්තර කර ඇතත්, Utrophin බන්ධන හවුල්කරුවන් පුළුල් ලෙස ඩිස්ට්‍රොෆින් වලට සමාන වේ.උදාහරණයක් ලෙස, dystrophin එහි WW වසම හරහා β-DG සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කරයි, එය එහි CT කලාපය තුළ ZZ වසම (සින්ක් අයන දෙකක් බන්ධනය කිරීමේ හැකියාව සඳහා නම් කර ඇත) මගින් ස්ථායී වේ, එහිදී cysteic අම්ල අපද්‍රව්‍ය 3307-3354 මෙම අන්තර්ක්‍රියාව සඳහා විශේෂයෙන් වැදගත් වේ60. ., 61. Utrophin WW/ZZ වසම හරහා ද β-DG වෙත බන්ධනය වේ, නමුත් මෙම අන්තර්ක්‍රියාවට අනුබල දෙන නිශ්චිත අපද්‍රව්‍ය ඩිස්ට්‍රොෆින් අපද්‍රව්‍ය වලින් වෙනස් වේ (ඩිස්ට්‍රොෆින්හි 3307-3345 සහ utrophin වල 3064-3102) 60,61.වැදගත් කරුණක් නම්, ඩිස්ට්‍රොෆින් 61 හා සසඳන විට β-DG සමඟ utrophin බන්ධනය ආසන්න වශයෙන් 2 ගුණයකින් අඩු විය. Dystrophin 11-17 වර්ණාවලි හරහා F-actin වෙත බන්ධනය වන බව වාර්තා වී ඇති අතර, utrophin හි සමාන ස්ථාන F-actin සමඟ බන්ධනය විය නොහැක. ඉහළ සාන්ද්රණය, නමුත් ඔවුන්ගේ CH-වසම් හරහා අන්තර් ක්රියා කළ හැක.ක්රියාව 62,63,64.අවසාන වශයෙන්, ඩිස්ට්‍රොෆින් මෙන් නොව, යූට්‍රොෆින්ට ක්ෂුද්‍ර ටියුබල් වලට බැඳිය නොහැක.
ජෛව යාන්ත්‍රිකව, ඩිස්ට්‍රොෆින් 65 හා සසඳන විට යූට්‍රොෆින් වර්ණාවලි පුනරාවර්තනවලට වෙනස් දිගහැරෙන රටාවක් ඇත.Utrophin-spectrin titin වලට සමාන නමුත් dystrophin65 නොවන ඉහළ බලවේගවල යෙදවීම නැවත සිදු කරයි.මෙය එහි ප්‍රාදේශීයකරණයට සහ කණ්ඩරාවන්ට හන්දිවල දෘඩ ප්‍රත්‍යාස්ථ බලය සම්ප්‍රේෂණය කිරීමේ භූමිකාවට අනුකූල වේ, නමුත් හැකිලීම 65 මගින් ප්‍රේරණය කරන ලද ස්වාරක්ෂක බලවේගවල අණුක වසන්තයක් ලෙස ක්‍රියා කිරීමට utrophin අඩු යෝග්‍ය බවට පත් කළ හැක.එකට ගත්විට, මෙම දත්ත යෝජනා කරන්නේ, විශේෂයෙන්ම විවිධ බන්ධන හවුල්කරුවන්/යාන්ත්‍රණ ලබා දී ඇති යූට්‍රොෆින් අධි ප්‍රකාශනය හමුවේ යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණ සහ යාන්ත්‍රික බෆරින් හැකියාවන් වෙනස් විය හැකි බවයි, කෙසේ වෙතත් මෙය වැඩිදුර පර්යේෂණාත්මක අධ්‍යයනයක් අවශ්‍ය වේ.
ක්රියාකාරී දෘෂ්ටි කෝණයකින්, utrophin dystrophin වලට සමාන බලපෑම් ඇති බව විශ්වාස කරන කාරනය DMD66,67 සඳහා විභව ප්රතිකාර ඉලක්කයක් බවට පත් කරයි.ඇත්ත වශයෙන්ම, සමහර DMD රෝගීන්ට utrophin අධික ලෙස පීඩනයට පත් කරන බව පෙන්වා දී ඇත, සමහරවිට වන්දි යාන්ත්රණයක් ලෙස, සහ utrophin overexpression 68 සමඟ මූසික ආකෘතියක් තුළ phenotype සාර්ථකව ප්රතිෂ්ඨාපනය කර ඇත.උට්‍රොෆින් නියාමනය බොහෝ දුරට චිකිත්සක උපාය මාර්ගයක් වන අතර, යූට්‍රොෆින් සහ ඩිස්ට්‍රොෆින් අතර විධිමත් හා ක්‍රියාකාරී වෙනස සලකා බැලීම සහ සාර්කොලෙම්මා දිගේ නිසි ප්‍රාදේශීයකරණයක් සමඟ මෙම අධි ප්‍රකාශනය ප්‍රේරණය කිරීමේ උපයෝගීතාවය උට්‍රොෆින්හි දිගුකාලීන උපායමාර්ගය තවමත් අපැහැදිලි කරයි.සැලකිය යුතු කරුණක් නම්, කාන්තා වාහකයන් utrophin ප්‍රකාශනයේ මොසෙයික් රටාවක් පෙන්නුම් කරන අතර, dystrophin සහ utrophin අතර අනුපාතය මෙම රෝගීන්ගේ dilated cardiomyopathy මට්ටමට බලපෑම් කළ හැක, 69 වාහකයන්ගේ මුරීන් ආකෘති පෙන්වා ඇතත්..
ඩිස්ට්‍රොග්ලිකාන් උප සංකීර්ණය ප්‍රෝටීන දෙකකින් සමන්විත වේ, α- සහ β-ඩිස්ට්‍රොග්ලිකන් (α-, β-DG), දෙකම DAG1 ජානයෙන් පිටපත් කර පසුව පරිවර්තනාත්මකව සංරචක ප්‍රෝටීන දෙකකට බෙදනු ලැබේ 71 .α-DG DGCs හි බාහිර සෛලීය අංශයේ ඉතා ග්ලයිකෝසයිලේටඩ් වන අතර ලැමිනින් α2 හි ප්‍රෝලීන් අවශේෂ සමඟ මෙන්ම agrin72 සහ picaculin73 සහ dystrophin73,74,75,76 හි CT/CR කලාපය සමඟ සෘජුව අන්තර්ක්‍රියා කරයි.ECM සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කිරීම සඳහා O-සම්බන්ධිත ග්ලයිකෝසිලේෂන්, විශේෂයෙන් සෙරීන් අවශේෂවල අවශ්‍ය වේ.ග්ලයිකෝසයිලේෂන් මාර්ගයට බොහෝ එන්සයිම ඇතුළත් වන අතර ඒවායේ විකෘති මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි වලට තුඩු දෙයි (වගුව 1 ද බලන්න).මේවාට O-mannosyltransferase POMT2, fucutin සහ fucutin සම්බන්ධ ප්‍රෝටීන් (FKRP), core glycan වලට tandem ribitol phosphates එකතු කරන ribitol phosphotransferases දෙකක් සහ xylose සහ glucose එකතු කරන LARGE1 ප්‍රෝටීන් ඇතුළත් වේ.රේඛීය යුරොනික් අම්ල පොලිසැකරයිඩ, ග්ලයිකාන් අවසානයේ ඇති matrix glycan ලෙසද හැඳින්වේ77.FKRP ECM සංවර්ධනය හා නඩත්තුව සඳහා ද සම්බන්ධ වන අතර, එහි ඇති විකෘති ලැමිනින් α2 සහ α-DG77,78,79 ප්‍රකාශනය අඩු වීමට හේතු වේ.මීට අමතරව, FKRP හට ග්ලයිකෝසිලේටඩ් ෆයිබ්‍රොනෙක්ටින් 80 හරහා බාසල් ලැමිනා සහ හෘද බාහිර සෛල අනුකෘතිය ගොඩනැගීමට යොමු කළ හැකිය.
β-DG හි YAP12 සෘජුවම ස්ථානගත කර අනුක්‍රමණය කරන PPxY බන්ධන මෝස්තරයක් අඩංගු වේ.DGC හෘද සෛල චක්‍රය නියාමනය කරන බව එයින් ගම්‍ය වන බැවින් මෙය සිත්ගන්නා කරුණකි.අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ හෘද සෛලවල α-DH ඇග්‍රින් සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කරයි, එය සෛල පරිණත වීම හේතුවෙන් හෘද පුනර්ජනනය සහ DGC76 ලයිසිස් ප්‍රවර්ධනය කරයි.හෘද සෛල පරිණත වන විට, ඇග්‍රින් ප්‍රකාශනය ලැමිනින් සඳහා අඩු වේ, එය සෛල චක්‍රය නැවැත්වීමට දායක වේ යැයි සැලකේ.YAP හි සෘණ නියාමකයක් වන ඩිස්ට්‍රොෆින් සහ සැල්වඩෝර් ද්විත්ව තට්ටු කිරීම මගින් හෘදයාබාධ ඇති කරන රුමේනයේ හෘද සෛලවල අධි ප්‍රගුණනයට තුඩු දෙන බව Morikawa12 පෙන්වා දුන්නේය.මෙය හෘදයාබාධයකින් පසු පටක අහිමි වීම වැලැක්වීම සඳහා YAP හැසිරවීම සායනික වටිනාකමක් විය හැකි බවට උද්යෝගිමත් අදහසක් ඇති විය.මේ අනුව, ඇග්‍රින්-ප්‍රේරිත DGC ලිසිස් YAP සක්‍රිය කිරීමට ඉඩ සලසන අක්ෂයක් නියෝජනය කළ හැකි අතර එය හෘද පුනර්ජනනය සඳහා විභව මාර්ගයකි.
යාන්ත්රිකව, sarcolemma සහ බාසල් ස්තරය 81 අතර අන්තර් ක්රියාකාරීත්වය පවත්වා ගැනීම සඳහා α- සහ β-DG අවශ්ය වේ.α-DG සහ α7 integrins දෙකම Costal ganglion තුළ බල උත්පාදනයට දායක වන අතර, α-DG නැතිවීම නිසා sarcolemma බාසල් ලැමිනාවෙන් වෙන් වන අතර, ඇටසැකිලි මාංශපේශී පටක සංකෝචනය-ප්‍රේරිත හානිවලට ගොදුරු වේ.කලින් විස්තර කර ඇති පරිදි, ඩිස්ට්‍රොග්ලිකාන් සංකීර්ණය DGC වල සමස්ත පිරිවැටුම නියාමනය කරයි, එහිදී ලිගන්ඩ් ලැමිනින් සංජානනයට බන්ධනය වීම නිසා β-DG892 හි PPPY-බන්ධන මෝස්තරයේ ටයිරොසීන් පොස්පරීකරණය සිදුවේ.මෙහි Tyrosine phosphorylation DGC සංකීර්ණය පෙරලෙන dystrophin disassembly ප්‍රවර්ධනය කරයි.කායික විද්‍යාත්මකව, මෙම ක්‍රියාවලිය බෙහෙවින් නියාමනය කර ඇති අතර, එය මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි 82 හි නොපවතී, නමුත් මෙම ක්‍රියාවලිය පාලනය කරන යටින් පවතින යාන්ත්‍රණයන් සම්පූර්ණයෙන් වටහාගෙන නොමැත.
චක්‍රීය දිගුව ඩිස්ට්‍රොෆින් සංකීර්ණය සහ ආශ්‍රිත ප්‍රෝටීන් ප්ලෙක්ටින් 83 හරහා ERK1/2 සහ AMPK මාර්ග සක්‍රිය කරන බව පෙන්වා දී ඇත.එකට, ප්ලෙක්ටින් සහ ඩිස්ට්‍රොග්ලිකාන් පලංචියක් ලෙස ක්‍රියා කිරීමට පමණක් නොව, යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයට සහභාගී වීමටද අවශ්‍ය වන අතර, ප්ලෙක්ටින් තට්ටු කිරීම ERK1/2 සහ AMPK83 හි ක්‍රියාකාරිත්වය අඩුවීමට හේතු වේ.ප්ලෙක්ටින් සයිටොස්කෙලෙටල් අතරමැදි සූත්‍රිකාව ඩෙස්මින් සමඟ බන්ධනය වන අතර ඩෙස්මින් අධි ප්‍රකාශනය DMD84 ද්විත්ව knockout mouse ආකෘතියක් වන mdx:desmin සහ mdx මීයන් තුළ රෝග සංසිද්ධිය වැඩි දියුණු කරන බව පෙන්වා දී ඇත.β-DG සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කිරීමෙන්, ප්ලෙක්ටින් වක්‍රව DGC සයිටොස්කෙලිටනයේ මෙම සංරචකයට බන්ධනය කරයි.මීට අමතරව, ඩිස්ට්‍රොග්ලිකාන් වර්ධන සාධක ප්‍රතිග්‍රාහක-බන්ධන ප්‍රෝටීන් 2 (Grb2) සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කරයි, එය සයිටොස්කෙලිටල් ප්‍රතිසංවිධානයන්ට සම්බන්ධ බව දන්නා කරුණකි.ඉන්ටෙග්‍රින් මගින් රාස් සක්‍රිය කිරීම Grb2 හරහා මැදිහත් වන බව පෙන්වා දී ඇත, එය ඉන්ටෙග්‍රින් සහ DGC86 අතර හරස්කඩ සඳහා විභව මාර්ගයක් සැපයිය හැකිය.
α-DH ග්ලයිකෝසයිලේෂණයට සම්බන්ධ ජානවල විකෘති ඊනියා මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි වලට මග පාදයි.Dystroglycanopathies සායනික විෂමතාව පෙන්නුම් කරන නමුත් ප්‍රධාන වශයෙන් α-DG සහ laminin α277 අතර අන්තර්ක්‍රියා බාධාවකින් ඇතිවේ.DAG1 හි ප්‍රාථමික විකෘති නිසා ඇතිවන ඩිස්ට්‍රොෆිග්ලිකානෝස් සාමාන්‍යයෙන් අතිශයින් දුර්ලභ ය, සමහර විට ඒවා කළල මාරාන්තික බැවින් ECM සමඟ සෛලීය සම්බන්ධතාවයේ අවශ්‍යතාවය තහවුරු කරයි.මෙයින් අදහස් කරන්නේ බොහෝ ඩිස්ට්‍රොෆික් ග්ලයිකන් රෝග ග්ලයිකෝසයිලේෂන් හා සම්බන්ධ ද්විතියික ප්‍රෝටීන් විකෘති නිසා ඇති වන බවයි.නිදසුනක් ලෙස, POMT1 හි විකෘති කිරීම් අතිශය දරුණු Walker-Warburg සින්ඩ්‍රෝමය ඇති කරයි, එය anencephaly සහ සැලකිය යුතු ලෙස කෙටි ආයු අපේක්ෂාව (වසර 3 ට අඩු) මගින් සංලක්ෂිත වේ.කෙසේ වෙතත්, FKRP විකෘති ප්‍රධාන වශයෙන් විදහා දැක්වෙන්නේ ලිම්බ්-ඉඟිය මාංශ පේශි ඩිස්ට්‍රොෆි (LGMD) ලෙසය, එය සාමාන්‍යයෙන් (නමුත් සෑම විටම නොවේ) සාපේක්ෂව මෘදු වේ.කෙසේ වෙතත්, FKRP හි විකෘති WWS89 සඳහා දුර්ලභ හේතුවක් ලෙස පෙන්වා දී ඇත.FKRP හි බොහෝ විකෘති හඳුනාගෙන ඇති අතර, ඒවායේ ආරම්භක විකෘතිය (c.826>A) බොහෝ විට LGMD2I90 ඇති කරයි.
LGMD2I යනු සාපේක්ෂව මෘදු මාංශපේශී ඩිස්ට්‍රොෆි වන අතර එහි ව්‍යාධිජනකය පදනම් වී ඇත්තේ බාහිර සෛලීය අනුකෘතිය සහ අන්තර් සෛලීය සයිටොස්කෙලිටන් අතර සම්බන්ධය කඩාකප්පල් කිරීම මත ය.මෙම ජානවල විකෘති සහිත රෝගීන්ගේ ප්‍රවේණික සහ ෆීනෝටයිප් අතර සම්බන්ධය එතරම් පැහැදිලි නැත, ඇත්ත වශයෙන්ම මෙම සංකල්පය අනෙකුත් DSC ප්‍රෝටීන සඳහා අදාළ වේ.FKRP විකෘති සහිත සමහර රෝගීන් WWS වලට අනුරූප වන රෝග සංසිද්ධියක් පෙන්නුම් කරන අතර අනෙක් අයට LGMD2I තිබේද?මෙම ප්‍රශ්නයට පිළිතුර තිබිය හැක්කේ i) ග්ලයිකෝසයිලේෂන් මාර්ගයේ කුමන පියවරට විකෘතිය බලපාන්නේද, නැතහොත් ii) කිසියම් පියවරකදී හයිපොග්ලිකොසයිලේෂන් ප්‍රමාණය.α-DG හි Hypoglycosylation තවමත් ECM සමඟ යම් දුරකට අන්තර්ක්‍රියා කිරීමට ඉඩ ලබා දෙන අතර එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස මෘදු සමස්ත සංසිද්ධියක් ඇති වන අතර, පහළම මාලයේ පටලයෙන් විඝටනය වීමෙන් රෝගයේ දර්ශණයේ බරපතලකම වැඩි වේ.LGMD2I සහිත රෝගීන් ද DCM වර්ධනය කරයි, මෙය DMD වලට වඩා අඩු ලේඛනගත වුවද, හෘද සෛල සන්දර්භය තුළ මෙම විකෘති අවබෝධ කර ගැනීමේ හදිසි අවශ්‍යතාවයක් ඇති කරයි.
sarcospan-sarcoglycan උප සංකීර්ණය DHA සෑදීම ප්‍රවර්ධනය කරන අතර β-DH සමඟ සෘජුව අන්තර්ක්‍රියා කරයි.හෘද පටකවල ඒකපාර්ශ්වික සාර්කොග්ලිකන් හතරක් ඇත: α, β, γ සහ δ91.SGCA ජානයේ exon 3 හි c.218C>T missense විකෘතියක් සහ exons 7-8 හි අර්ධ විෂමජාතීය මකාදැමීමක් LGMD2D92 ඇති කරන බව මෑතකදී විස්තර කර ඇත.කෙසේ වෙතත්, මෙම අවස්ථාවෙහිදී, කතුවරුන් හෘද ෆීනෝටයිප් ඇගයීමට ලක් නොකළේය.
අනෙකුත් කණ්ඩායම් සොයාගෙන ඇත්තේ porcine93 සහ mouse94 මාදිලිවල SGCD මගින් sarcoglycan subcomplex හි ප්‍රෝටීන් ප්‍රකාශනය අඩු වන අතර DGC වල සමස්ත ව්‍යුහය කඩාකප්පල් කර DCM වලට මග පාදයි.මීට අමතරව, SGCA, SGCB, හෝ SGCG විකෘති සහිත සියලුම රෝගීන්ගෙන් 19% කට හෘද රෝග ව්‍යාප්තිය ඇති බව වාර්තා වූ අතර සියලුම රෝගීන්ගෙන් 25% කට ශ්වසන ආධාර අවශ්‍ය වේ95.
sarcoglycan (SG) δ හි ඇති අවපාත විකෘති හේතුවෙන් sarcoglycan සංකීර්ණ අඩු වීම හෝ සම්පූර්ණයෙන් නොමැති වීම සහ එම නිසා හෘද පටක වල DGC සහ LGMD සහ ඒ ආශ්‍රිත DCM96 සඳහා වගකිව යුතු වේ.සිත්ගන්නා කරුණ නම්, SG-δ හි ආධිපත්‍ය-සෘණ විකෘති හෘද වාහිනී පද්ධතියට විශේෂිත වන අතර පවුල්මය විස්තාරිත හෘද රෝග ඇතිවීමට හේතුව වේ.SG-δ R97Q සහ R71T ආධිපත්‍ය-සෘණ විකෘති මුළු DGC98 හි සැලකිය යුතු හානියකින් තොරව මී කාඩියෝමියෝසයිට් වල ස්ථායීව ප්‍රකාශිත බව පෙන්වා දී ඇත.කෙසේ වෙතත්, මෙම විකෘති සහිත හෘද සෛල, DCM98 ෆීනෝටයිප් වලට අනුකූලව, යාන්ත්‍රික ආතතිය යටතේ සාර්කොලෙම්මා හානි, පාරගම්යතාව සහ යාන්ත්‍රික අක්‍රියතාවට වඩාත් ගොදුරු වේ.
Sarcospan (SSPN) යනු sarcoglycan උප සංකීර්ණයේ ස්ථානගත කර ඇති 25 kDa ටෙට්‍රාස්පැනින් වන අතර එය ප්‍රෝටීන් පලංචියක් ලෙස සේවය කරනු ඇතැයි විශ්වාස කෙරේ.ප්‍රෝටීන් පලංචියක් ලෙස, SSPN α-DG99,101 හි ප්‍රාදේශීයකරණය සහ ග්ලයිකෝසයිලේෂන් ස්ථාවර කරයි.මූසික ආකෘතිවල SSPN හි අධිප්‍රකාශනය මාංශ පේශි සහ ලැමිනින් 102 අතර බන්ධනය වැඩි කරන බව සොයාගෙන ඇත.මීට අමතරව, එස්එස්පීඑන් ඉන්ටෙග්‍රීන් සමඟ අන්තර් ක්‍රියා කරන බව පෙන්වා දී ඇති අතර, රිබ් කොමිෂර් දෙක, ඩීජීසී සහ ඉන්ටෙග්‍රින්-ටැලින්-වින්කියුලින් ග්ලයිකොප්‍රෝටීන ව්‍යුහය 100,101,102 අතර හරස්කඩ මට්ටම යෝජනා කරයි.SSPN තට්ටු කිරීම නිසා මූසික අස්ථි මාංශ පේශිවල α7β1 වැඩි වීමක් ද සිදු විය.
DMD හි mdx මූසික ආකෘතියක galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) තට්ටු කිරීමෙන් ස්වායත්තව sarcospan අධික ලෙස ප්‍රකාශ කිරීම හෘද පටක වල α-DG හි පරිණතභාවය සහ ග්ලයිකෝසයිලේෂන් වැඩි දියුණු කරන බව මෑත අධ්‍යයනයකින් පෙන්නුම් කර ඇති අතර එමඟින් රෝග සංසිද්ධිය 101 හි සංකීර්ණ රෝග සංසිද්ධිය සමඟ අන්තර්ක්‍රියා වැඩි දියුණු කළ හැකිය. ECM, එමගින් බොහෝ දුරට රෝගය අවම කරයි.එපමනක් නොව, සාර්කොස්පන් අධි ප්‍රකාශනය DGC සමඟ β1D ඉන්ටෙග්‍රින් වල අන්තර් ක්‍රියාකාරිත්වය අඩු කරන බව ඔවුන් පෙන්වා දී ඇත, ඉන්ටෙග්‍රින් සංකීර්ණ නියාමනය කිරීමේදී sarcospan සඳහා විය හැකි කාර්යභාරයක් ඉස්මතු කරයි101.
Syntrophins යනු DGC වලට ස්ථානගත වන කුඩා (58 kDa) ප්‍රෝටීන වල පවුලකි, ඒවාට ආවේණික එන්සයිම ක්‍රියාකාරකම් නොමැති අතර අණුක ඇඩප්ටර ලෙස සේවය කරයි103,104.සමස්ථානික පහක් (α-1, β-1, β-2, γ-1 සහ γ-2) හඳුනාගෙන ඇති අතර, α-1 සමස්ථානිකය ප්‍රධාන වශයෙන් ඉරි සහිත මාංශ පේශි පටක 105 හි ප්‍රකාශිත වන අතර, පටක විශේෂිත ප්‍රකාශනය පෙන්නුම් කරයි.Syntrophins යනු අස්ථි මාංශ පේශිවල ස්නායු නයිට්‍රික් ඔක්සයිඩ් සින්තේස් (nNOS) ඇතුළුව ඩිස්ට්‍රොෆින් සහ සංඥා අණු අතර සන්නිවේදනය සඳහා පහසුකම් සපයන වැදගත් ඇඩප්ටර ප්‍රෝටීන වේ.α-සින්ට්‍රොෆින් සෘජුවම ඩිස්ට්‍රොෆින් 16-17 වර්ණාවලි පුනරාවර්තන වසම සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කරයි, එය අනෙක් අතට nNOS106,107 PDZ-බන්ධන මෝස්තරයට බන්ධනය වේ.
Syntrophins PH2 සහ SU බන්ධන වසම් හරහා dystrobrevin සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කරන අතර, ඒවා Actin cytoskeleton 108 සමඟද අන්තර්ක්‍රියා කරයි.ඇත්ත වශයෙන්ම, සයිටොස්කෙලිටල් ගතිකත්වය නියාමනය කිරීමේදී සින්ට්‍රොෆින් විශේෂයෙන් වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බව පෙනේ, α සහ β සමස්ථානිකවලට F-actin 108 සමඟ සෘජුව අන්තර් ක්‍රියා කිරීමට හැකි වන අතර එමඟින් සෛලීය ආතතිය සහ ජෛව යාන්ත්‍ර විද්‍යාව නියාමනය කිරීමේදී කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි. බලපෑම.මීට අමතරව, syntrophins Rac1109 හරහා සයිටොස්කෙලිටන් නියාමනය කරන බව පෙන්වා දී ඇත.
සින්ට්‍රොෆින් මට්ටම් මොඩියුලේට් කිරීමෙන් ක්‍රියාකාරීත්වය යථා තත්ත්වයට පත් කළ හැකි අතර, කුඩා-ඩිස්ට්‍රොෆින් භාවිතයෙන් මෑත කාලීන අධ්‍යයනයකින් හෙළි වූයේ ΔR4-R23/ΔCT ගොඩනැගීමට α-සින්ට්‍රොෆින් මෙන්ම අනෙකුත් DGC ප්‍රෝටීන ද WT mdx cardiomyocytes හා සැසඳිය හැකි මට්ටමට ප්‍රතිෂ්ඨාපනය කිරීමට හැකි වූ බවයි.
සයිටොස්කෙලිටන් නියාමනය කිරීමේදී ඔවුන්ගේ කාර්යභාරයට අමතරව, 111,112,113 අයන නාලිකා නියාමනය කිරීමේදී සින්ට්‍රොෆින් හොඳින් ලේඛනගත කර ඇත.සින්ට්‍රොෆින් වල PDZ-බන්ධන මෝස්තරය හෘද වෝල්ටීයතාව මත යැපෙන Nav1.5111 නාලිකාව නියාමනය කරයි, එය හෘද උද්දීපනය සහ සන්නයනය ස්ථාපිත කිරීමේදී ප්‍රධාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.සිත්ගන්නා කරුණ නම්, mdx මූසික ආකෘතියේ, Nav1.5 නාලිකා අඩු කරන ලද අතර සතුන් 111 හි හෘද රිද්ම ආබාධ සොයා ගන්නා ලදී.මීට අමතරව, යාන්ත්‍රික සංවේදී අයන නාලිකා පවුලක්, සංක්‍රාන්ති ප්‍රතිග්‍රාහක විභව නාලිකාව (TRPC), හෘද පටක 113 හි α1-සින්ට්‍රොෆින් මගින් නියාමනය වන බව පෙන්වා දී ඇති අතර TRPC6 නිෂේධනය DMD112 මූසික ආකෘතියේ අරිතිමියාව වැඩි දියුණු කරන බව පෙන්වා දී ඇත.DMD හි TRPC6 ක්‍රියාකාරකම් වැඩි වීම හෘද රිද්මයේ ප්‍රතිඵලයක් ලෙස වාර්තා වී ඇති අතර, PKG 112 සමඟ ඒකාබද්ධ වූ විට සහනයක් ලැබේ.යාන්ත්‍රිකව, ඩිස්ට්‍රොෆින් ක්ෂය වීම [Ca2+]i හි දිගු-ප්‍රේරිත ප්‍රවාහයක් ප්‍රවර්ධනය කරයි, එය සක්‍රිය කිරීම සඳහා TRPC6 ඉහළට ක්‍රියා කරයි, හෘද සෛල සහ සනාල සිනිඳු මාංශ පේශි සෛල 112,114 හි පෙන්වා ඇත.දිගු කිරීම සඳහා TRPC6 හි අධි ක්‍රියාකාරීත්වය එය DMD112,114 හි ප්‍රධාන යාන්ත්‍රික සංවේදකයක් සහ විභව චිකිත්සක ඉලක්කයක් බවට පත් කරයි.
ඩිස්ට්‍රොෆින් නැතිවීම සමස්ත ඩීජීසී සංකීර්ණයම විනාශ වීමට හෝ කැපී පෙනෙන ලෙස යටපත් කිරීමට හේතු වේ, පසුව බොහෝ යාන්ත්‍රික ආරක්ෂණ සහ යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණ ක්‍රියාකාරකම් අහිමි වීම, ඩීඑම්ඩී හි ඉරි සහිත මාංශ පේශි පටක වල ව්‍යසනකාරී සංසිද්ධිය ඇති කරයි.එබැවින්, RSK ප්‍රසංගය තුළ ක්‍රියා කරන බවත්, තනි සංරචක අනෙකුත් සංරචකවල පැවැත්ම සහ ක්‍රියාකාරීත්වය මත රඳා පවතින බවත් සලකා බැලීම සාධාරණ විය හැකිය.මෙය විශේෂයෙන් සත්‍ය වන්නේ ඩිස්ට්‍රොෆින් සඳහා වන අතර එය හෘද සෛලවල සාර්කොලෙමා සංකීර්ණය එකලස් කිරීම සහ ප්‍රාදේශීයකරණය කිරීම සඳහා අවශ්‍ය බව පෙනේ.සෑම සංරචකයක්ම sarcolemma සමස්ථ ස්ථායීකරණයට දායක වීම, ප්‍රධාන උපාංග ප්‍රෝටීන් ස්ථානගත කිරීම, අයන නාලිකා සහ ජාන ප්‍රකාශනය නියාමනය කිරීම සඳහා සුවිශේෂී කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි, සහ DGC හි තනි ප්‍රෝටීනයක් නැතිවීම සමස්ත හෘදයාබාධ නියාමනය කිරීමට හේතු වේ.
ඉහත පෙන්වා ඇති පරිදි, බොහෝ DGC ප්‍රෝටීන යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයට සහ සංඥා කිරීමට සම්බන්ධ වන අතර ඩිස්ට්‍රොෆින් මෙම භූමිකාවට විශේෂයෙන් ගැලපේ.DGC ඉළ ඇටයේ පිහිටා තිබේ නම්, එය ඒකාබද්ධතාවයන් සමඟ යාන්ත්‍රික සම්ප්‍රේෂණයට සහභාගී වන බවට වන මතය මෙය සනාථ කරයි.මේ අනුව, DGCs භෞතිකව ඇනිසොට්‍රොපික් බල හුවමාරුවකට භාජනය වන අතර ආතති ආකෘතියට අනුකූලව අන්තර් සෛලීය ක්ෂුද්‍ර පරිසරයේ යාන්ත්‍රික සංවේදන සහ සයිටොස්කෙලිටල් ප්‍රතිසංවිධානයට සහභාගී වේ.මීට අමතරව, Dp427m එහි මධ්‍යම කේන්ද්‍රීය වසම තුළ වර්ණාවලි පුනරාවර්තන පුළුල් කිරීම මගින් පැමිණෙන ජෛව යාන්ත්‍රික බලවේග බෆර කරයි, එමඟින් 800 nm පරාසයක් පුරා 25 pN දිග හැරෙන බලයක් පවත්වා ගෙන යාමෙන් යාන්ත්‍රික ආරක්ෂණයක් ලෙස ක්‍රියා කරයි.බෙදීම මගින්, හෘද සෛල මගින් නිපදවන හැකිලීමේ-ලිහිල් කිරීමේ බලය "බෆර්" කිරීමට ඩිස්ට්‍රොෆින් සමත් වේ.වර්ණාවලි පුනරාවර්තන වසම් සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කරන ප්‍රෝටීන සහ ෆොස්ෆොලිපිඩ් වල විවිධත්වය සැලකිල්ලට ගෙන, ස්පෙක්ට්‍රින් රිපීට් ඇන්ඩ්‍වින්ඩින් ටැලින්116,117,118 ට සමාන ආකාරයෙන් යාන්ත්‍රික සංවේදී ප්‍රෝටීන වල බන්ධන චාලක වෙනස් කරයිද යන්න අනුමාන කිරීම සිත්ගන්නා කරුණකි.කෙසේ වෙතත්, මෙය තවමත් තීරණය කර නොමැති අතර වැඩිදුර විමර්ශනයක් අවශ්ය වේ.